Resumen

Antecedentes: La reducción del colesterol-LDL previene eventos de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA). El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia de una combinación de dosis fija (CDF) de obicetrapib, un inhibidor de la PTEC, y ezetimiba para reducir el colesterol-LDL.

Métodos: Este ensayo aleatorizado, doble ciego, realizado en 48 centros estadounidenses, incluyendo hospitales, consultorios privados y grupales, y centros de investigación independientes, incluyó a participantes de al menos 18 años con antecedentes o alto riesgo de ECVA o hipercolesterolemia familiar heterocigótica, con concentraciones de colesterol-LDL de 1,8 mmol/L (70 mg/dL) o superiores, a pesar de recibir la terapia hipolipemiante máxima tolerada, excluyendo ezetimiba, o con intolerancia a las estatinas. Los participantes fueron asignados aleatoriamente (1:1:1:1) a obicetrapib 10 mg más ezetimiba 10 mg CDF, obicetrapib 10 mg en monoterapia, ezetimiba 10 mg en monoterapia o placebo, administrados diariamente durante 84 días. Los criterios de valoración coprincipales en la población por intención de tratar fueron el porcentaje de cambios en el colesterol-LDL en el grupo de CDF en comparación con placebo, ezetimiba en monoterapia y obicetrapib en monoterapia, y el cambio ajustado a placebo en el grupo de obicetrapib en monoterapia. El ensayo se registró prospectivamente (NCT06005597) y ya ha sido finalizado.

Resultados: Entre el 4 de marzo y el 3 de julio de 2024, se asignaron aleatoriamente 407 participantes. La mediana de edad fue de 68,0 años (RIC 62,0-73,0) y 177 (43%) eran mujeres. La media inicial de colesterol-LDL fue de 2,4 mmol/L, 2,5 mmol/L, 2,6 mmol/L y 2,5 mmol/L en los grupos placebo (n=102), ezetimiba en monoterapia (n=101), obicetrapib en monoterapia (n=102) y CDF (n=102), respectivamente. En el día 84, las diferencias porcentuales en la reducción del colesterol-LDL con CDF fueron del –48,6 % (IC del 95 %: –58,3 a –38,9) frente a placebo, del –27,9 % (IC del 95 %: –37,5 a –18,4) frente a ezetimiba y del –16,8 % (IC del 95 %: –26,4 a –7,1) frente a obicetrapib. La monoterapia con obicetrapib redujo el colesterol-LDL en un 31,9 % (IC del 22,1 a 41,6) frente a placebo. Las tasas de eventos adversos fueron similares en los grupos de CDF (52 [51%] de 102), obicetrapib (55 [54%] de 102) y ezetimiba (54 [53%] de 101), y más bajas con placebo (38 [37%] de 102). Las tasas de eventos adversos graves fueron, en general, similares en los grupos de CDF (tres [3%] de 102), obicetrapib (seis [6%] de 102), ezetimiba (siete [7%] de 101) y placebo (cuatro [4%] de 102). Se produjeron fallecimientos en uno [1%] de 102 participantes con la CDF, uno [1%] de 102 con obicetrapib, uno [1%] de 101 con ezetimiba y ninguno con placebo.

Interpretación: La terapia combinada de obicetrapib y ezetimiba redujo significativamente el colesterol-LDL. Esta terapia oral en un solo comprimido podría mejorar el control del colesterol-LDL en pacientes con ECVA preexistente o de alto riesgo.

Comentario

A pesar de la alta eficacia de los fármacos hipolipemiantes actuales, un significativo porcentaje de pacientes, en particular los de alto y muy alto riesgo cardiovascular, no alcanzan los objetivos terapéuticos del colesterol-LDL, a pesar de mostrar una adherencia adecuada al tratamiento. Por ello, necesitamos nuevos recursos terapéuticos que faciliten la consecución de los objetivos del colesterol aterogénico y nos permitan mejorar la prevención de la enfermedad cardiovascular aterotrombótica (ECVA). He seleccionado el estudio TANDEM por tratarse de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y multicéntrico en el que se ha evaluado la eficacia de una combinación a dosis fija (CDF) de ezetimiba con un nuevo fármaco, el obicetrapib. Este fármaco inhibe la proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP), una proteína que redistribuye el colesterol desde las HDL a las LDL y las lipoproteínas ricas en triglicéridos y los triglicéridos en sentido inverso. A pesar de que el efecto más acusado de la inhibición de la CETP es un incremento del colesterol-HDL, también se produce una disminución del colesterol-LDL, del colesterol-No HDL y la apolipoproteína B. Este último efecto es el que ha sido relacionado con un potencial efecto preventivo frente a la ECVA, en consonancia con las observaciones de los análisis genómicos que han demostrado que la relación entre las bajas concentraciones de CETP y el riesgo cardiovascular se correlaciona con la disminución de las concentraciones de colesterol-LDL y apolipoproteína B. En este ensayo, en el que se han incluido 407 pacientes con ECVA, con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HF) o alto riesgo de ECVA, que a pesar de recibir una terapia hipolipemiante a la dosis máxima tolerada (excluyendo ezetimiba) presentaban un colesterol-LDL igual o mayor de 70 mg/dL, se ha comparado el efecto hipolipemiante de la CDF de ezetimiba 10 mg y obicetrapib 10 mg con placebo, con obicetrapib y con ezetimiba en monoterapia. A las 12 semanas de tratamiento con la CDF el colesterol-LDL había disminuido un 48,6% (IC del 95 %: –58,3 a –38,9) frente a placebo, un 27,9 % (IC del 95 %: –37,5 a –18,4) frente a ezetimiba y un 16,8 % (IC del 95 %: –26,4 a –7,1) frente a obicetrapib. Obicetrapib disminuyó el colesterol-LDL un 31,9 % (IC del 22,1 a 41,6) frente a placebo. Es destacable que el 71% de los pacientes tratados con la CDF alcanzaron el objetivo de colesterol-LDL < 55 mg/dL. Se observó un buen perfil de seguridad, aunque existe la limitación del corto periodo de seguimiento. Por tanto, en este ensayo clínico se demuestra que la CDF de obicetrapib y ezetimiba puede ser una alternativa válida para los pacientes de alto o muy alto riesgo cardiovascular, o con HF, que no alcanzan los objetivos terapéuticos del colesterol-LDL con estatinas de alta intensidad. Sin embargo, hay que esperar a los resultados de un ensayo clínico de prevención cardiovascular a gran escala con obicetrapib (ClinicalTrials.gov number, NCT05202509) para establecer su utilidad en el tratamiento de la hipercolesterolemia y la prevención de las enfermedades cardiovasculares. 

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https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)00721-4