Resumen

Evidencias recientes han demostrado que el aumento de los niveles circulantes de ceramidas de cadena larga predicen la enfermedad cardiovascular aterosclerótica independientemente del colesterol. Aunque el bloqueo de la señalización de las ceramidas puede ofrecer beneficios terapéuticos más allá del tratamiento de la hipercolesterolemia, el mecanismo subyacente por el cual las ceramidas circulantes agravan la enfermedad cardiovascular aterosclerótica sigue sin estar claro. En el presente artículo se examinan si las ceramidas de cadena larga circulantes activan receptores de membrana acoplados a proteínas G para exacerbar la arteriosclerosis. Se realiza un cribado sistemático que combina la cuantificación de la señalización de proteínas G, el análisis bioinformático de la expresión de receptores acoplados a proteínas G y el examen funcional de la activación del inflamasoma NLRP3. Los resultados sugieren que CYSLTR2 y P2RY6 son receptores endógenos potenciales de la activación del inflamasoma inducida por la ceramida C16:0 tanto en células endoteliales como en macrófagos. La inhibición de CYSLTR2 y P2RY6, genética o farmacológicamente, alivia el agravamiento de la arteriosclerosis inducido por ceramidas. Además, el aumento de los niveles de ceramidas se correlaciona con la severidad de la enfermedad arterial coronaria en pacientes con distintos grados de deterioro renal. Cabe destacar que la deficiencia de CYSLTR2 y P2RY6 mitiga la arteriosclerosis agravada por la enfermedad renal crónica en ratones sin afectar los niveles de colesterol o ceramidas. En general, el estudio proporciona mecanismos estructurales y moleculares de cómo las ceramidas de cadena larga inician la señalización transmembrana de Gq y del inflamasoma a través de la unión directa a los receptores CYSLTR2 y P2RY6. Por lo tanto, el bloqueo de estas señales puede ofrecer un nuevo potencial terapéutico para tratar enfermedades relacionadas con la arteriosclerosis.

Comentario

Las ceramidas: más allá de un lípido estructural, un actor clave en la salud cardiovascular

En el complejo panorama de los factores de riesgo cardiovascular, emerge con fuerza una familia de lípidos que, por su creciente relevancia, ha llegado a ser denominada el “segundo colesterol”: las ceramidas. Estos esfingolípidos, compuestos por una cadena de esfingosina unida a un ácido graso de longitud variable (típicamente de 14 a 32 carbonos), desempeñan un doble papel fundamental en la biología celular. Al igual que el colesterol, son componentes estructurales esenciales de la membrana plasmática pero también actúan como potentes moléculas de señalización intracelular, regulando procesos celulares críticos como la diferenciación, la proliferación, la inflamación y la apoptosis, todos ellos implicados directamente en la patogénesis de la arteriosclerosis.

La acumulación de ceramidas se ha identificado como un factor clave en la disfunción metabólica. De hecho, elevadas concentraciones de ceramidas en humanos se asocian de forma robusta con un mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2, obesidad, esteatosis hepática no alcohólica y, de manera crucial, con la arteriosclerosis y diversas enfermedades cardiovasculares.

En los últimos años, la evidencia clínica ha consolidado esta perspectiva. Varios estudios a gran escala han revelado que los niveles circulantes de ceramidas, particularmente las de cadena larga como C16:0, C18:0 y C24:1, predicen futuros eventos cardiovasculares adversos –incluyendo infarto de miocardio, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca– de manera independiente a los niveles de colesterol LDL. Si bien está demostrado que estos altos niveles circulantes de ceramidas constituyen un factor de riesgo independiente, los mecanismos precisos mediante los cuales impulsan el desarrollo y la progresión de la arteriosclerosis han permanecido menos comprendidos. Tradicionalmente, la investigación sobre las ceramidas se había centrado predominantemente en sus funciones y mecanismos intracelulares. No obstante, estudios recientes, como el que se analiza a continuación, están comenzando a desvelar un papel aún más amplio para estas moléculas, posicionándolas como mediadores cruciales de efectos inter-orgánicos, lo que abre nuevas vías para entender y combatir las enfermedades metabólicas y cardiovasculares.

En este contexto de creciente interés, el artículo publicado en Nature por Zhang et al. (2025) representa un avance significativo en la descodificación de cómo las ceramidas ejercen sus efectos deletéreos en el sistema cardiovascular, identificando receptores de membrana específicos cruciales para estos efectos. Los investigadores, mediante un meticuloso cribado basado en ensayos de disociación Gαq–Gβγ en células HEK293 que sobreexpresaban diversos receptores acoplados a proteínas G (GPCRs), señalaron a CYSLTR2 (receptor 2 de cisteinil leucotrienos) y P2RY6 (receptor P2Y purinérgico 6) como los principales candidatos que respondían a la ceramida C16:0. Además, confirmaron que la C16:0, así como otras ceramidas naturales de cadena larga, activaban de manera eficaz la señalización mediada por Gαq a través de estos dos receptores. Ensayos in vitro demostraron también que esta señalización Gαq inducida por ceramidas, a través de CYSLTR2 y P2RY6, culmina en la activación del inflamasoma NLRP3 y la subsecuente producción de interleucina-1β (IL-1β) tanto en células endoteliales como en macrófagos – procesos inflamatorios con roles pivotales bien establecidos en la aterogénesis. Para validar la interacción directa entre ceramidas y estos receptores in vivo, el equipo de Zhang et al. generó ratones transgénicos que expresaban sensores FlAsH–BRET de CYSLTR2 y P2RY6 humanos mediante la técnica de knock-in. Utilizando estos modelos, observaron cambios conformacionales dependientes de la concentración en los receptores de macrófagos peritoneales tras la administración de ceramida C16:0, confirmando así su unión directa in vivo. 

Con el fin de dilucidar el papel funcional de estos receptores en la patología arteriosclerótica, los autores emplearon modelos murinos deficientes en Cysltr2, P2ry6, o ambos genes induciendo arteriosclerosis mediante la administración de AAV-PCSK9 y una dieta rica en grasas (HFD). La administración exógena de ceramida C16:0 exacerbó de forma significativa la formación de placas ateroscleróticas en los ratones de tipo salvaje (WT) viendose parcialmente mitigada en los ratones deficientes en un solo receptor, y de manera aún más significativa, en aquellos con la doble deficiencia de Cysltr2 y P2ry6. Estos resultados apuntan inequívocamente a una acción sinérgica de ambos receptores en la mediación de los efectos pro-aterogénicos de las ceramidas. 

Un aspecto particularmente destacable del estudio, es la investigación de la relevancia clínica de estos resultados. Los autores llevaron a cabo un estudio transversal en una cohorte de 284 individuos diagnosticados con enfermedad arterial coronaria (CAD), que incluía pacientes con diversos grados de deterioro de la función renal (enfermedad renal crónica, ERC, etapas G1 a G3–G5). Se midieron los niveles plasmáticos de diferentes especies de ceramidas y se evaluó la severidad de la CAD mediante el consolidado Gensini score. Los autores observaron que los niveles plasmáticos de diversas ceramidas de cadena larga (C16:0, C18:0, C20:0 y C24:1) se encontraron significativamente elevados en los pacientes con CAD y ERC (etapas G3–G5) en comparación con aquellos pacientes con CAD pero con función renal normal (etapa G1). De manera importante, se constató una correlación positiva y significativa entre los niveles plasmáticos de múltiples ceramidas (C16:0, C18:0, C20:0, C22:0 y C24:1) y la severidad de la CAD. Esta asociación persistió incluso después de ajustar por factores de riesgo cardiovascular tradicionales, como el colesterol total. Estos datos en humanos no solo confirman la relación clínica entre los niveles elevados de ceramidas circulantes y la severidad de la enfermedad arterial coronaria, sino que también subrayan su particular relevancia en el contexto de la enfermedad renal crónica, una comorbilidad que frecuentemente agrava el riesgo cardiovascular. La implicación de este eje ceramida-CYSLTR2–P2RY6 en la arteriosclerosis agravada por la ERC también se confirmó en modelos murinos con ERC inducida. De forma consistente con los hallazgos previos, tanto el knockout de Cysltr2 o P2ry6, y de manera más pronunciada el doble knockout, como la administración de antagonistas farmacológicos selectivos para CYSLTR2 (HAMI3379) y P2RY6 (MRS2578) mitigaron el agravamiento de la arteriosclerosis inducido por la ERC.

Más allá de la identificación funcional, Zhang et al. elucidaron mediante criomicroscopía electrònica (cryo-EM) de alta resolucion la base estructural de la interacción ceramida-CYSLTR2, demostrando que las ceramidas C16:0 y C20:0 se alojan en un bolsillo hidrofóbico distintivo, con forma de canal inclinado, dentro del complejo CYSLTR2–Gαq. Estos detallados análisis estructurales, se complemetaron con simulaciones de dinámica molecular que no solo ayudaron a explicar la selectividad observada de CYSLTR2 por ciertas ceramidas de cadena larga, sino que también mostraron cómo la unión de estos lípidos induce cambios conformacionales específicos en el receptor que, en última instancia, conducen a la activación de la proteína Gαq.

Resulta pertinente complementar los hallazgos del estudio de Zhang et al. con otra investigación re­ciente que también explora la señalización de ceramidas a través de receptores de membrana, como el estudio recientemente publicado en Science por Lin et al. (1) Este trabajo identifica al receptor FPR2 (receptor 2 de péptidos formilados), otro GPCR, como un sensor de ceramidas (particularmente aque­llas con cadenas de C14 a C20) en los adipocitos. En este contexto celular, la activación de FPR2 por ceramidas estimula la señalización a través de Gαi, lo que conlleva una reducción de los niveles intracelulares de cAMP y, consecuentemente, una inhibición de la termogénesis. De forma similar a CYSLTR2, el análisis estructural de FPR2 también reveló un bolsillo hidrofóbico que permite el reconocimiento selectivo de ciertas ceramidas de cadena larga. Sin embargo, mientras que en el adipocito la señalización de ceramidas a través de FPR2 ejerce un efecto negativo sobre la termogénesis y contribuye a la obesidad, en el contexto de la arteriosclerosis, la señalización mediada por CYSLTR2 y P2RY6 parece agravar la patología a través de mecanismos inflamatorios. Esta dicotomía, junto con la identificación de receptores acoplados a Gq (CYSLTR2/P2RY6) en contraposición a receptores acoplados a Gi (FPR2), subraya la interesante complejidad de la biología de las ceramidas y cómo sus efectos pueden variar drásticamente dependiendo del receptor específico implicado, el tipo de tejido y la cascada de señalización intracelular activada.

En conclusión, el estudio de Zhang et al. en Nature identifica de manera concluyente a CYSLTR2 y P2RY6 como receptores clave que median los efectos pro-aterogénicos de las ceramidas circulantes. La robusta combinación de experimentos moleculares detallados, estudios funcionales en modelos animales relevantes y la crucial evidencia clínica en pacientes humanos demuestra de forma convincente que los niveles elevados de ceramidas contribuyen a la enfermedad cardiovascular arteriosclerótica al actuar sobre estos receptores específicos, un mecanismo que parece ser particularmente relevante en el contexto de la enfermedad renal crónica. La identificación de estos receptores y la elucidación de su mecanismo de acción no solo profundizan nuestra comprensión de la patobiología de la arteriosclerosis, sino que también abren nuevas y prometedoras avenidas para el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas y la identificación de biomarcadores más precisos, enfocándose en la señalización mediada por ceramidas como una diana terapéutica complementaria y distinta del metabolismo clásico del colesterol.

Referencias:

1. Lin H, Ma C, Cai K, et al. Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis. Science. 2025 May;388(6746):eado4188. 

        doi: 10.1126/science.ado4188. Epub 2025 May 1. PMID: 40080544.

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Enlace al artículo:

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)00721-4